臨床試驗方案
為了確保事情或工作有效開展，就不得不需要事先制定方案，方案是綜合考量事情或問題相關(guān)的因素后所制定的書面計劃。那么應(yīng)當(dāng)如何制定方案呢？下面是小編精心整理的臨床試驗方案5篇，歡迎大家借鑒與參考，希望對大家有所幫助。
臨床試驗方案 篇1
摘要：臨床試驗方案是證實科學(xué)研究內(nèi)容真實有效的載體。科學(xué)的研究方法、合理的試驗設(shè)計以及正確的療效評價是合格的臨床試驗方案的基礎(chǔ)和前提。然而，縱觀國內(nèi)中醫(yī)藥相關(guān)臨床試驗方案設(shè)計，在試驗設(shè)計方法、循證醫(yī)學(xué)及臨床流行病學(xué)應(yīng)用、醫(yī)學(xué)倫理設(shè)計等諸多條目上存在問題。該文從上述問題出發(fā)，以中藥治療膝骨關(guān)節(jié)炎臨床研究方案為例，闡述相關(guān)內(nèi)容并進行深入思考。同時，該文以大數(shù)據(jù)時代為背景，結(jié)合目前中醫(yī)藥發(fā)展遇見的瓶頸和未來發(fā)展趨勢，就如何有效地利用信息化、科學(xué)化和多樣化的數(shù)據(jù)庫展開討論，為有志于發(fā)展中醫(yī)藥事業(yè)的臨床和科研工作者提供啟迪。
關(guān)鍵詞：中醫(yī)藥；臨床試驗；方案設(shè)計；大數(shù)據(jù)；膝骨關(guān)節(jié)炎
在國家和政府的大力支持下，中醫(yī)藥事業(yè)已在近年來取得了長足的進步與發(fā)展。大數(shù)據(jù)時代的到來，給予了中醫(yī)界人士更多的啟示與機會去審視并革新已有的中醫(yī)藥研究思維，洞見中醫(yī)藥學(xué)術(shù)規(guī)律特征，預(yù)測中醫(yī)藥學(xué)術(shù)未來發(fā)展趨勢[1]。其中，中醫(yī)臨床試驗方案設(shè)計的科學(xué)性和規(guī)范性，是將中醫(yī)藥推向世界舞臺的關(guān)鍵力量。筆者通過閱讀大量相關(guān)文獻及親身參與相關(guān)課題研究，逐漸發(fā)現(xiàn)國內(nèi)中醫(yī)藥相關(guān)臨床試驗設(shè)計存在不同程度的缺失與紕漏。本文將以筆者親身參與的中藥治療膝骨關(guān)節(jié)炎（Kneeosteoarthritis，KOA）臨床試驗研究方案為例，就當(dāng)前中醫(yī)藥臨床實驗設(shè)計存在的相關(guān)問題進行總結(jié)，并結(jié)合當(dāng)前大數(shù)據(jù)發(fā)展趨勢，對比傳統(tǒng)的隨機對照試驗（Randomizedcontrolledtrial，RCT）和新興的真實世界研究（Realworldstudy，RWS），對中醫(yī)藥未來發(fā)展提出自己的見解。
1臨床試驗方案設(shè)計存在的問題
臨床試驗方案是描述臨床試驗的背景、理論基礎(chǔ)、目的、設(shè)計、方法和組織，包括統(tǒng)計學(xué)分析、試驗執(zhí)行和完成條件的文件[2-3]。臨床試驗方案是臨床試驗研究成敗的關(guān)鍵，也是控制臨床試驗實施的標(biāo)桿。筆者通過查閱文獻，發(fā)現(xiàn)當(dāng)前中醫(yī)藥相關(guān)臨床試驗方案在隨機對照和盲法運用、樣本量估算、安慰劑應(yīng)用、倫理設(shè)計、療效評價和試驗方案注冊等方面存在問題。
1.1隨機對照和盲法
RCT是評價干預(yù)措施有效性的“金標(biāo)準(zhǔn)”[4]。毛兵等[5]根據(jù)Cochrane手檢指南手檢《中國中西醫(yī)結(jié)合雜志》等13種中醫(yī)藥期刊發(fā)表于1999—20xx年的文獻，發(fā)現(xiàn)RCT發(fā)表數(shù)量所占百分比即使逐年提高，但也只在20xx年達最高占比35.6%。檢索20xx年在PubMed發(fā)表的隨機對照試驗，123篇中醫(yī)藥文章僅占總數(shù)18692篇的0.66%[6]。同時，很多研究者錯誤的理解“隨機”概念，如孫元瑩等[7]在腎衰3號治療難治性腎病綜合征67例臨床觀察一文中隨機將97例受試者分為治療組67例和對照組30例，而作者并沒有解釋其中原因，很難讓讀者相信試驗的真實性。與此同時，隨機對照試驗只有配合盲法才能減少試驗中的選擇性偏倚，盲法是控制偏倚的重要措施[8]。然而，我國中醫(yī)藥RCT盲法的使用還存在很多問題[9]，如盲法使用率低，盲法報告不規(guī)范、不完整，盲法的設(shè)計難以判斷，不重視評估盲法的實施。盲法使用和描述的缺失勢必會造成試驗方案設(shè)計質(zhì)量的下降[10]。
1.2樣本量的估算
樣本量的估算是臨床試驗方案設(shè)計中的重要問題。樣本量估算是在保證科研結(jié)論具有一定可靠性條件下，確定最少的觀察例數(shù)[11]。準(zhǔn)確的樣本量估算不但可以提高臨床試驗結(jié)論的可靠性和準(zhǔn)確性，還可以很大程度上避免臨床試驗造成的資源浪費。目前造成中醫(yī)藥臨床試驗方案樣本量估算步驟缺失或計算不準(zhǔn)確的原因可能歸因于研究者對樣本量估算的意義了解不深刻和樣本量估算所用公式中一些數(shù)值指標(biāo)概念模糊。
1.3安慰劑的應(yīng)用
安慰劑是一種劑型、大小、顏色、氣味、口感等與試驗用藥相同的模擬藥物而并非是真正的藥。安慰劑對照臨床試驗的本質(zhì)就是回答藥物是否真實有效的試驗[12]。20xx年，美國食品與藥品監(jiān)督管理局（FoodandDrugAdministration，F(xiàn)DA）在新藥研究中指出：隨機、雙盲、安慰劑研究得到的臨床證據(jù)等級是最高的[13]。然而，國內(nèi)中醫(yī)藥臨床試驗中安慰劑的使用情況不容樂觀。武勝萍等[14]回顧了中國近30年臨床研究中安慰劑的應(yīng)用現(xiàn)狀，從納入的301篇文獻中統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)臨床研究中對相關(guān)安慰劑內(nèi)容描述甚少。王瓊等[15]的檢索結(jié)果與前者一致。
1.4倫理設(shè)計
在受試者法律意識和自我保護意識增強和反安慰劑效應(yīng)等概念逐漸被研究者熟知并重視的今天，臨床試驗中包括知情同意書的簽署和倫理委員會的倫理審查在內(nèi)的倫理設(shè)計顯得尤為重要。倫理設(shè)計是所有臨床試驗必不可少的部分。倫理設(shè)計應(yīng)遵循《赫爾辛基宣言》《人體生物醫(yī)學(xué)研究國際倫理指南》和我國《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》的原則，使受試者的尊嚴(yán)、權(quán)力、安全和健康得到保證。高亞等[16]采用Berdeu量表對17本中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報發(fā)表的隨機對照試驗倫理學(xué)質(zhì)量進行評價，發(fā)現(xiàn)959篇RCT試驗中，安慰劑倫理學(xué)正當(dāng)性完整報告的僅有1篇，且本研究發(fā)現(xiàn)倫理質(zhì)量報告總體質(zhì)量不高。
1.5療效評價
結(jié)局指標(biāo)的選擇將直接決定臨床試驗的療效評價[17]。梁曉春認為[18]，目前中醫(yī)藥進行臨床療效評價時，只停留在臨床癥狀的改善，沒有證候的變化，難以體現(xiàn)中醫(yī)藥的優(yōu)勢和特色。可以通過建立中醫(yī)特色的患者報告結(jié)局（Patientreportoutcome，PRO）量表的方式客觀反映針對中醫(yī)證候治療的效果，同時對中醫(yī)藥國際化推廣起到關(guān)鍵作用[19-20]。
1.6試驗方案注冊
臨床試驗方案注冊指在公開的.臨床試驗注冊機構(gòu)進行登記，以便公眾了解整個臨床研究的重要信息[4]。實行中醫(yī)藥臨床試驗方案注冊，可以提高試驗的真實性、透明度及可信度，減少發(fā)生偏倚的可能性。截止20xx年2月25日，中國在國際醫(yī)學(xué)期刊編輯委員會（InternationalCommitteeofMedicalJournalEditors，ICMJE）認證的臨床試驗一級注冊平臺注冊11234個，僅占全世界總注冊數(shù)量的8.05%[21]。通過數(shù)據(jù)可以看出，包括西醫(yī)在內(nèi)的很小一部分中國臨床試驗方案進行了相應(yīng)注冊，中醫(yī)藥相關(guān)肯定少之又少。
2中藥治療KOA（腎虛血瘀證）臨床研究方案設(shè)計
針對上文所例舉的相關(guān)問題，中藥治療KOA（腎虛血瘀證）臨床研究在方案設(shè)計上吸取經(jīng)驗教訓(xùn)，并多次召開專家討論會，聽取多方意見，規(guī)避問題，修改方案，現(xiàn)以本方案為例，將如上所提及的關(guān)鍵環(huán)節(jié)簡要說明如下。本試驗采用隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心臨床試驗設(shè)計方法，共納入176例患者，由3家醫(yī)院共同完成。
2.1方案設(shè)計概述
膝骨關(guān)節(jié)炎作為臨床多發(fā)病和常見病，西醫(yī)對該病早中期治療效果主要體現(xiàn)在短暫性止疼。中醫(yī)藥治療該病逐漸被臨床醫(yī)學(xué)家所認可與運用。本中藥是遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院骨科專家以古典經(jīng)方為基礎(chǔ)，根據(jù)臨床經(jīng)驗總結(jié)出的治療骨性關(guān)節(jié)炎的臨床經(jīng)驗方。旨在評價該藥治療膝骨關(guān)節(jié)炎（腎虛血瘀證）的臨床有效性與安全性；評估該藥對膝關(guān)節(jié)疼痛及功能障礙的影響；充分發(fā)揮中醫(yī)藥治療特色，并最終從蛋白組學(xué)角度深度挖掘其治療機制。
2.2采用評價
“金標(biāo)準(zhǔn)”RCT研究為實現(xiàn)中醫(yī)藥的現(xiàn)代化和國際化，本課題采用循證醫(yī)學(xué)中證據(jù)等級最高的RCT研究。同時為使臨床研究具有高度準(zhǔn)確性和可信度，本研究將采用雙盲、安慰劑對照、多中心試驗。試驗采用SAS統(tǒng)計軟件包，產(chǎn)生176個隨機編號，各中心按受試者的就診順序發(fā)給相應(yīng)藥物編號。同時考慮到試驗藥與安慰劑劑型相同，故采用雙盲法。課題組為保證盲法的實施，采用藥物和藥物包裝盒編號的兩級設(shè)盲。
2.3合理的樣本量估算
本次臨床試驗試驗組和對照組按1∶1的比例安排樣本數(shù)。試驗組有效率按80%計算，對照組有效率按50%計算。單側(cè)檢驗，α取0.05，β取0.2，優(yōu)效界值取10%，根據(jù)樣本量計算公式：N1=N2=2*（Uα+Uβ）2*P（1-P）/（Pt-Pr-Δ）2=70.33≈71，其中P=（Pt+Pr）/2；兩組共計142例，考慮脫落剔除因素，放大20%病例。即總納入病例數(shù)176例，每組88例。
2.4合理的安慰劑制作與應(yīng)用
本試驗安慰劑主要內(nèi)容物為淀粉輔料，考慮到中藥的特殊制劑及氣味，輔以2%該中藥提取物，制成治療藥安慰劑。
2.5必要的倫理設(shè)計
倫理設(shè)計包括倫理審查和知情同意書簽署等。本臨床研究已經(jīng)通過遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會審查。并要求每一位臨床受試者入組前簽署知情同意書，所有知情同意書都已經(jīng)復(fù)印備案。
2.6中西醫(yī)結(jié)合指標(biāo)的療效評價
在西醫(yī)評價體系基礎(chǔ)上，納入中醫(yī)證候評價指標(biāo)是中醫(yī)藥臨床試驗設(shè)計的必然發(fā)展趨勢。本試驗將結(jié)局評價指標(biāo)分為主要觀察指標(biāo)和次要觀察指標(biāo)，其目的是為試驗結(jié)局評價劃分等級，有利于試驗規(guī)范化總結(jié)。
2.7研究方案注冊
為保證本試驗的倫理性、透明性和科學(xué)性，為尊重試驗受試者的貢獻，本研究方案在中國臨床試驗注冊中心進行了注冊，注冊號為ChiCTR-IOR-17010706。研究方案的及時注冊不僅可以隨時對外公開，讓所有醫(yī)學(xué)工作者了解試驗進度，同時也為研究方案的發(fā)表奠定了基礎(chǔ)。
3大數(shù)據(jù)時代與中醫(yī)藥創(chuàng)新
3.1中醫(yī)藥與大數(shù)據(jù)
中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)歷經(jīng)數(shù)千年，以其整體觀念、辨證論治等核心思想在醫(yī)學(xué)行業(yè)中屹立不倒，并取得了長足穩(wěn)定的進步與發(fā)展。然而在當(dāng)下這個現(xiàn)代化和信息化的時代，那些固有的基本要素反倒在一定程度上成為了中醫(yī)藥發(fā)展的限制與禁錮，使得中醫(yī)藥研究舉步維艱。因為缺少規(guī)范化文本，沒有緊跟時代步伐，很多中醫(yī)臨床研究不能被世界所認同。所以，“走出去”一直以來都是現(xiàn)代中醫(yī)人的夢想。大數(shù)據(jù)時代的來臨，理應(yīng)帶給中醫(yī)藥學(xué)術(shù)創(chuàng)新與發(fā)展以巨大啟示。大數(shù)據(jù)概念最早由全球知名咨詢公司麥肯錫提出。大數(shù)據(jù)是指無法在可承受的時間范圍內(nèi)用常規(guī)軟件工具進行捕捉、管理和處理的數(shù)據(jù)集合[22]。由此可見，大數(shù)據(jù)同樣站在了整體的角度分析處理問題，與中醫(yī)特點不謀而合。
3.2RCT和RWS
RCT用精確的小樣本來進行研究，是一種簡單范式，結(jié)果提示的是靜態(tài)的凈效應(yīng)，反映干預(yù)措施的效力。而真實世界的中醫(yī)臨床研究是一種復(fù)雜模式，研究復(fù)雜干預(yù)的相關(guān)關(guān)系，以探索或確定干預(yù)的效果[23]。其擁有開放性設(shè)計、復(fù)雜干預(yù)、數(shù)據(jù)范圍廣、數(shù)據(jù)動態(tài)產(chǎn)生等特點。有學(xué)者認為[24]，大數(shù)據(jù)臨床試驗（Big-dataClinicalTrial，BCT）將取代RCT研究成為未來臨床研究的新模式。而這正是RWS出現(xiàn)的原因。張潤順等[23]制定了真實世界中醫(yī)研究流程圖，從臨床方案設(shè)計，到信息化數(shù)據(jù)管理，再到成果的發(fā)展及應(yīng)用一應(yīng)俱全。真實世界是相對理想世界而言的。以人為中心、以數(shù)據(jù)為導(dǎo)向、以問題為驅(qū)動是真實世界研究的基本特點、技術(shù)關(guān)鍵和有效途徑[25]。中醫(yī)藥研究應(yīng)該把握這一研究模式，創(chuàng)新成果的出現(xiàn)便指日可待。
3.3從臨床中來，到臨床中去
由中國中醫(yī)科學(xué)院牽頭，全國多家醫(yī)院共同參與研制的“中醫(yī)臨床科研信息共享系統(tǒng)”[26]就是在大數(shù)據(jù)時代利用信息化大數(shù)據(jù)變革中醫(yī)藥臨床科研的有力工具。這一系統(tǒng)的誕生正是“從臨床中來，到臨床中去”模式的最好提速工具。中醫(yī)科研及臨床工作者不必再為想要探尋某種結(jié)果而設(shè)計臨床試驗，他們只需要利用數(shù)據(jù)庫來挖掘其中隱藏的規(guī)律聯(lián)系，從而使中醫(yī)理念被更多人具體而不是抽象的理解。這是一個從“為什么”向“是什么”轉(zhuǎn)化的過程。
3.4中藥治療KOA（腎虛血瘀證）臨床研究方案設(shè)計展望
筆者及筆者所在臨床科研團隊一直致力于中醫(yī)藥治療KOA相關(guān)基礎(chǔ)與臨床研究，在以往的臨床研究中由于某些限制，我們確實發(fā)現(xiàn)存在方案實施不順暢、樣本量小、數(shù)據(jù)結(jié)論說服力差等相關(guān)問題。如果在今后的研究中，真正的利用大數(shù)據(jù)系統(tǒng)，將所有搜集的病例電子化和信息化，我們一定能做出大樣本的、說服力強的臨床試驗研究。
4討論
高質(zhì)量的中醫(yī)藥臨床試驗方案是保證中醫(yī)藥臨床研究科學(xué)性、真實性和安全性的前提。現(xiàn)代中醫(yī)藥發(fā)展已經(jīng)進入到集循證醫(yī)學(xué)、臨床流行病學(xué)、統(tǒng)計學(xué)和量表學(xué)等多學(xué)科交叉、共同發(fā)展的時代。在臨床研究中，我們應(yīng)該重視臨床方案設(shè)計的常見問題，在充實并完善包括中醫(yī)藥學(xué)在內(nèi)的各學(xué)科理論知識外，主動學(xué)習(xí)科學(xué)領(lǐng)域新知識、新方法和新技能，方能為中醫(yī)藥的世界認同做出貢獻。我們還應(yīng)該建立屬于中醫(yī)藥自己的臨床療效評價體系，構(gòu)建評價量表，完善評價方法。如果說大數(shù)據(jù)是一個新的時代，不如說是一次世界性的革命。在這次革命中，我們中醫(yī)人應(yīng)該積極完善并建立更多的信息共享平臺，從而全面、方便、快捷地利用數(shù)據(jù)庫承擔(dān)多中心、大樣本的臨床試驗，真正地實現(xiàn)臨床科研一體化[19]，為中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)提供新的循證依據(jù)。當(dāng)然，在革命進程中，我們也要時刻抓住中醫(yī)理論特點，完善證-治-效各類信息[23]，方能為數(shù)據(jù)庫的完成奠定基礎(chǔ)。中醫(yī)藥是中華民族傳統(tǒng)文化的精髓之一，是一個獨具特色的醫(yī)學(xué)體系。在這樣一個信息全球化時代，作為中醫(yī)藥家族的成員，我們既要繼承先人為我們留下的寶貴經(jīng)驗財富，同時也要融入發(fā)展的大潮順勢而為，進行戰(zhàn)略性創(chuàng)新。大數(shù)據(jù)繪制當(dāng)代中醫(yī)航海圖[27]，我們應(yīng)該抓住這樣難得的機遇，以更加開放和包容的姿態(tài)，在信息化的道路上不斷前進。
參考文獻
[1]何偉.大數(shù)據(jù)時代與中醫(yī)藥學(xué)術(shù)創(chuàng)新[J].中醫(yī)雜志，20xx，55(23)：1981-1984.
[2]田少雷，邵慶翔.藥物臨床試驗與實用指南[M].2版.北京：北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社，20xx：121.
[3]王帥帥，何聰.國內(nèi)藥物臨床試驗方案撰寫流程[J].中國藥物經(jīng)濟學(xué)，20xx，(10)：71-73.
[4]沈文娟，劉建平，吳效科，等.中醫(yī)藥臨床試驗研究的現(xiàn)狀及提升策略[J].中醫(yī)藥學(xué)報，20xx，44(5)：1-4.
[5]毛兵，王剛，樊濤，等.中醫(yī)藥隨機對照試驗報告質(zhì)量評價[J].中國循證醫(yī)學(xué)雜志，20xx，7(12)：880-887.
[6]劉建平，曹卉娟.從循證醫(yī)學(xué)看國內(nèi)發(fā)表的中醫(yī)藥臨床研究現(xiàn)狀及改進策略[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，20xx，30(1)：5-8.
[7]孫元瑩，郭茂松，張琪.腎衰3號治療難治性腎病綜合征67例臨床觀察[J].天津中醫(yī)藥，20xx，23(4)：284-286.
[8]LiuJ，KjaergardLL，GluudC.Misuseofrandomization：areviewofChineserandomizedtrialsofherbalmedicinesforchronichepatitisB[J].AmJChinMed，20xx，30(1)：173-176.
[9]王麗瓊，李青，蘇春香，等.中醫(yī)藥隨機對照試驗中盲法的應(yīng)用與評價[J].中醫(yī)雜志，20xx，55(1)：28-33.
[10]張宏偉，劉建平.臨床試驗中的盲法[J].中醫(yī)雜志，20xx，48(5)：408-409.
[11]王家良，王吉耀，王覺生，等.臨床流行病學(xué)-臨床科研設(shè)計、測量與評價[M].3版.上海：上海科學(xué)技術(shù)出版社，20xx：156-158.
[12]蔣兆健，劉潔瑜，葛發(fā)歡，等.安慰劑在中藥新藥臨床試驗研究中的應(yīng)用及思考[J].中國現(xiàn)代中藥，20xx，15(6)：463-466.
[13]USFoodandDrugAdministration.Guidanceforindustry：botanicaldrugproducts[S].Rockville.MD：DHHS，20xx.
[14]武勝萍，徐立鵬，郭宇，等.中國近30年臨床研究中安慰劑的應(yīng)用現(xiàn)狀[J].中國中藥雜志，20xx，40(7)：1410-1414.
[15]王瓊，王怡茹，齊曉鳳，等.隨機對照研究中的中藥湯劑的安慰劑[J].世界中醫(yī)藥，20xx，11(8)：1631-1639.
[16]高亞，李戟玭，藺小艷，等.17本中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報20xx年刊載的隨機對照試驗倫理學(xué)質(zhì)量評價[J].中國藥物評價，20xx，34(2)：157-160.
[17]沈文娟，吳效科，王桂媛，等.中醫(yī)臨床試驗研究方案設(shè)計常見問題及解決策略[J].中醫(yī)藥學(xué)報，20xx，43(4)：1-4.
[18]梁曉春.中醫(yī)藥臨床療效評價中的問題和思考[J].中華中醫(yī)藥雜志，20xx，21(6)：356-358.
[19]劉保延.中醫(yī)臨床療效評價研究的現(xiàn)狀與展望[J].中國科學(xué)基金，20xx(5)：268-274.
[20]余學(xué)慶，李建生.中醫(yī)臨床療效評價現(xiàn)狀與思考[J].河南中醫(yī)學(xué)院學(xué)報，20xx，23(1)：16-19.
[21]鄔蘭，田國祥，王行環(huán)，等.臨床試驗的注冊及注冊平臺比較分析[J].中國循證心血管醫(yī)學(xué)雜志，20xx，9(2)：129-134.
[22]吳其國，胡葉青，查元，等.大數(shù)據(jù)在中醫(yī)藥領(lǐng)域中的應(yīng)用現(xiàn)狀[J].廣西中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，20xx，19(1)：153-156.
[23]張潤順，劉保延，周雪忠，等.基于中醫(yī)醫(yī)療與臨床科研信息共享系統(tǒng)的臨床研究要點[J].中醫(yī)雜志，20xx，55(17)：1457-1460.
[24]ZhangJP，WeissJJ，MccardleM，etal.Effectivenessofacognitivebehavioralweightmanagementinterventioninobesepatientswithpsychoticdisorderscomparedtopatientswithnon-psychoticdisordersornopsychiatricdisorders：resultsfroma12-month，real-worldstudy[J].JClinPsychopharmacology，20xx，32(4)：458-464.
[25]劉保延.真實世界的中醫(yī)臨床科研范式[J].中醫(yī)雜志，20xx，54(6)：451-455.
[26]LIUB，ZHOUX，WANGY，etal.Dataprocessingandanalysisinreal-worldtraditionalChinesemedicineclinicaldata：challengesandapproaches[J].StatMed，20xx，31(7)：653-660.
[27]劉保延.劉保延：大數(shù)據(jù)繪制當(dāng)代中醫(yī)航海圖[N].中國中醫(yī)藥報，20xx-06-05（003）.
臨床試驗方案 篇2
I期臨床試驗方案設(shè)計要點
I期臨床試驗方案應(yīng)包括依次進行的三部分，即單次給藥耐受性試驗方案、單次給藥藥代動力學(xué)試驗方案、連續(xù)給藥藥代動力學(xué)試驗方案。 I期臨床試驗方案應(yīng)包括以下內(nèi)容：
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試驗藥物簡介，包括中文名、國際非專利藥名（INN）、結(jié)構(gòu)式、分子式、分子量、理化性質(zhì)、藥理作用與作用機制、臨床前藥理與毒理研究結(jié)果、初步臨床試驗結(jié)果； 研究目的；
試驗樣品，包括樣品名稱、編號、制劑規(guī)格、制備單位及制備日期、批號、有效期、給藥途徑、儲存條件、樣品數(shù)量并附藥檢報告單；
受試者選擇，包括志愿受納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、入選人數(shù)及登記表； 篩選前受試者簽署知情同意書；
試驗設(shè)計與研究方法（要點見后）； 觀察指標(biāo)（見后）； 數(shù)據(jù)處理與統(tǒng)計分析； 總結(jié)報告； 末頁。
1、單次給藥耐受性試驗設(shè)計與研究方法要點
一般采用無對照開放試驗，必要時設(shè)安慰劑對照組進行隨機雙盲對照試驗；
最小初試劑量按Blackwell改良法計算并參考同類藥物臨床用量進行估算（見李家泰主編《臨床藥理學(xué)》第二版 1998:298）；
最大劑量組的確定（相當(dāng)于或略高于常用臨床劑量的高限）；
劑量組常設(shè)5個單次給藥的劑量組，最小與最大劑量之間設(shè)3組，劑量與臨床接近的組人數(shù)8～10人，其余各組每組5～6人。由最小劑量組開始逐組進行試驗，在確前一個劑量組安全耐受前提下開始下一個劑量，每人只接受一個劑量，不得在同一受試者中在單決給藥耐受性試驗時進行劑量遞增連續(xù)試驗；
方案設(shè)計時需對試驗藥物可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)有充分的認識和估計，方案應(yīng)包括處理意外的條件與措施；
與試驗方案同時設(shè)計好病例報告表（Case Report form CRF）、試驗流程圖（Chart）等。
2、單次給藥藥代動力學(xué)試驗設(shè)計與研究方法要點
劑量選擇：選擇單次給藥耐受性試驗中全組受試者均能耐受的高、中、低3個劑量，其中，中劑量應(yīng)與準(zhǔn)備進行臨床Ⅱ期試驗的劑量相同或接近，3個劑量之間應(yīng)呈等比或等差關(guān)系； ? 受試者選擇：選擇符合入選標(biāo)準(zhǔn)的8~10名健康男性青年志愿者，篩選前簽署知情同意書；
試驗設(shè)計采用三交叉拉丁方設(shè)計，全部受試者隨機進入3個試驗組，每組受試者每次試驗時分別接受不同劑量的試驗藥，3次試驗，每名受試者均按拉丁方設(shè)計的順序
接受過高、中、低三個劑量，兩次試驗間隔均應(yīng)超過5個半衰期，一般間隔7~10天。 三交叉拉丁方方案
隨機分組 第一次試驗劑量 第二次試驗劑量 第三次試驗劑量 低 中 高 第一組 中 高 低 第二組 高 低 中 第三組 生物樣本選擇適宜的分離測試方法，最常用的方法為高效液相色譜法；應(yīng)詳細寫明具
體的測試方法、測試條件和所用儀器名稱、型號、生產(chǎn)廠等信息； ? 藥代動力學(xué)測定方法的.標(biāo)準(zhǔn)化與質(zhì)控方法 精確度（Precision）：日內(nèi)差CV%應(yīng)<10%，最好<5%。
重復(fù)性（Reproducibility）：日間差CV%應(yīng)<10%。
靈敏度（Sensitivity）：①要求能測出3~5個半衰期后的血藥濃度，或能檢測出1/10Cmax濃度；②確定為靈敏度的最低血藥濃度應(yīng)在血藥濃度量效關(guān)系的直線范圍內(nèi)，并能達到精確度考核要求。
回收率（Recovery）：在所測標(biāo)準(zhǔn)曲線濃度范圍內(nèi)藥物自生物樣品中的回收率應(yīng)不低于70%。
特異性（Specificity）：應(yīng)證明所測藥物為原形藥。
相關(guān)系數(shù)（Correlation Coefficient）：應(yīng)用兩種方法測定時，應(yīng)求相關(guān)系數(shù)R值，并作圖表示。
藥代動力學(xué)測定應(yīng)按SDA審評要求提供藥代動力學(xué)參數(shù)； ? 藥代動力學(xué)研究總結(jié)報告應(yīng)提供： 研究設(shè)計與研究方法； 測試方法、條件及標(biāo)準(zhǔn)化考核結(jié)果； 每名受試者給藥后各時間點血藥濃度、尿濃度與尿中累積排出量的均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差，藥時曲線圖；
對所得藥代動力學(xué)參數(shù)進行分析，說明其臨床意義，對Ⅱ期臨床試驗方案提出建議；
3、連續(xù)給藥藥代動力學(xué)與耐受性試驗設(shè)計與研究方法要點
受試者選擇8~10名健康男性青年志愿者，篩選前簽署知情同意書，各項健康檢查觀察項目同單次給藥耐受性試驗； ? 受試者于給藥前24小時、給藥后24小時、給藥后72小時（第四天）及給藥7天后（第八天即停藥后24小時）進行全部檢查，檢查項目與觀察時間點應(yīng)符合審評要求；
全部受試者試驗前1日入住Ⅰ期病房，接受給藥前24小時各項檢查，晚餐后禁食12小時。試驗當(dāng)天空腹給藥，給藥后2小時進標(biāo)準(zhǔn)早餐。劑量選擇準(zhǔn)備進行II期試驗的劑量，每日1次或2次，間隔12小時，連續(xù)給藥7天。 二、II/III期臨床試驗方案設(shè)計要點
1、II/III期臨床試驗方案設(shè)計需遵守以下基本原則與指導(dǎo)原則： 《赫爾辛基宣言》
我國現(xiàn)行《藥品注冊管理辦法》； ? 我國現(xiàn)行《藥品臨床試驗管理規(guī)范》； ? 各類專業(yè)的新藥臨床研究指導(dǎo)原則；
進行國外一類新藥（特別是ICH成員國的一類新藥）時，除執(zhí)行我國法規(guī)與指導(dǎo)原則外，還需符合ICH-GCP要求；
2、II/III期臨床試驗方案設(shè)計中倫理方面的考慮要點：
赫爾辛基宣言倫理原則、GCP指導(dǎo)原則；
臨床試驗方案設(shè)計前應(yīng)認真評估試驗的利益與風(fēng)險；
確保試驗設(shè)計中充分考慮到受試者的權(quán)利、利益、安全與隱私； 臨床試驗方案（Protocol）、病例報告表（CRF）與受試者知情同意書（Informed Consent Form）均應(yīng)在試驗前經(jīng)倫理委員會審議批準(zhǔn)，并獲得批準(zhǔn)件；
試驗開始前需獲得每例受試者完全自愿簽署的知情同意書，知情同意書一式兩份，分別由受試者及研究者保存；
參加試驗的研究乾應(yīng)時刻負有醫(yī)療職責(zé)，保證受試者的用藥安全； 每個參加試驗的研究人員應(yīng)具有合格的資格并經(jīng)過很好的訓(xùn)練； 臨床試驗應(yīng)建立試驗質(zhì)量控制系統(tǒng)。
3、II/III期臨床試驗方案設(shè)計中專業(yè)方面考慮的要點：
試驗方案設(shè)計時應(yīng)充分考慮GCP指導(dǎo)原則中有關(guān)專業(yè)方面的規(guī)定，并符合《新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中規(guī)定的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)；同時嚴(yán)格執(zhí)行SFDA《藥品注冊管理辦法》中規(guī)定的注冊要求；
II期臨床試驗必須設(shè)對照組進行盲法隨機對照試驗，常采用雙盲隨機平行對照試驗（Double-Blind, Randomized, ParallelControlled ClinicalTrial）。雙盲法試驗用藥在外觀、色香味等方面均應(yīng)一致，只標(biāo)明A藥或B藥，如制備外在特征無區(qū)別的A、B兩藥確有困難時，可采用雙盲雙模擬法（Double-Blind,Double DummyTechnique），即同時制備與A藥一致的安慰劑（A0），和與B藥一致的安慰劑（B0），兩組病例隨機分組，一組服A+B0，另一組服B+A0，從而使兩組所服藥物在數(shù)量、外觀與色香味上均無區(qū)別。III期臨床試驗方案的設(shè)計要求原則上與II期試驗相同，但III期臨床的對照試驗可以設(shè)盲也可以不設(shè)盲進行隨機對照開放試驗（Randomized Controlled Open Labeled Clinical Trial）。
II/III期臨床病例數(shù)估計（Assessment of Trial Size）。 ·各期臨床試驗病例數(shù)應(yīng)符合SFDA規(guī)定的最低要求，即II期臨床試驗的試驗組例數(shù)不少于100例，做2個或2個以上適應(yīng)癥的，每個適應(yīng)癥不少于60例；III期臨床試驗要求試驗組例數(shù)不少于300例（避孕藥為1000例，開放試驗），未具體規(guī)定對照組的例數(shù)，可根據(jù)試驗藥適應(yīng)癥多少、病人來源多寡來考慮，如單一適應(yīng)癥，一般可考慮試驗組100例、設(shè)對照組100例（1:1），試驗組另200例不設(shè)對照，進行無對照開放試驗，如果有2種以上主要適應(yīng)癥時，可考慮試驗組與對照組各200例（1:1），試驗組100例不設(shè)對照，若有條件，試驗組300例全部設(shè)對照當(dāng)然最好。如果SFDA根據(jù)品種的具體情況明確規(guī)定了對照組的例數(shù)要求，則按規(guī)定例數(shù)進行對照試驗；小樣本臨床試驗中試驗藥與對照藥的比例以1:1為宜。
如果試驗需要，還可按統(tǒng)計學(xué)要求計算試驗例數(shù)作為參考。如試驗藥療效明顯超過對照藥時，為獲得試驗藥優(yōu)于對照藥的具有統(tǒng)計學(xué)意義的結(jié)論，可按附件中的公式計算出試驗應(yīng)選擇的病例數(shù)。
對于某些藥物類別，如心血管疾病藥物往往既有近期試驗?zāi)康娜缬^察一定試驗期內(nèi)對血壓血脂的影響，還有長期的試驗?zāi)康娜绫容^長期治療后疾病的死亡率或嚴(yán)重
并發(fā)癥的發(fā)生率等，則III期臨床試驗就不單是擴大II期試驗的病例數(shù)，還應(yīng)根據(jù)長期試驗的目的要和要求進行詳細的設(shè)計，并做出周密的安排，才能獲得科學(xué)的結(jié)論。 應(yīng)制訂明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)、納入排除標(biāo)準(zhǔn)，以及觀察療效與不良反應(yīng)的技術(shù)指標(biāo)和判定指標(biāo)為正常或異常的標(biāo)準(zhǔn)；根據(jù)不同類別的藥物的特點和試驗要求在試驗方案中規(guī)定明確的標(biāo)準(zhǔn)。
劑量與給藥方法（Dosage and Administration）：參照說明書或I期臨床試驗的結(jié)果來制訂；
療效評價（Assessment of Efficacy）：療效評價標(biāo)準(zhǔn)要選擇公認的所謂金標(biāo)準(zhǔn)，無公認標(biāo)準(zhǔn)的按照新藥臨床研究及專業(yè)治療的指導(dǎo)原則來制訂； 不良反應(yīng)評價（Evaluation of Adverse Drug Reactions）：目前存在兩種評價標(biāo)準(zhǔn)
不良事件與試驗藥物的關(guān)系評定標(biāo)準(zhǔn)
5級評定 肯定有關(guān) 很可能有關(guān) 可能有關(guān) 可能無關(guān) 肯定無關(guān) 7級評定 肯定有關(guān) 很可能有關(guān) 可能有關(guān) 很可能無關(guān) 可能無關(guān) 肯定無關(guān)
無法評定 病人依從性（Patient Compliance）：門診病例一般很難滿足依從性要求，如果目標(biāo)適應(yīng)癥人群多數(shù)來自門診病人，則在試驗設(shè)計時應(yīng)考慮采取必要措施以提高其依從性。
數(shù)據(jù)處理與統(tǒng)計分析（Data Management and Statistical Analysis）：應(yīng)在試驗設(shè)計中考慮好數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計分析方法，既要符合專業(yè)要求也要達到統(tǒng)計學(xué)要求。
4、IV期臨床試驗方案設(shè)計要點
IV期臨床試驗為上市后開放試驗，不要求設(shè)對照組，但也不排除根據(jù)需要對某些適應(yīng)癥或某些試驗對象進行小樣本隨機對照試驗；
IV期臨床試驗病例數(shù)按SFDA規(guī)定，要求≥20xx例；
IV臨床試驗雖為開放試驗，但有關(guān)病例入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、退出標(biāo)準(zhǔn)、療效評價標(biāo)準(zhǔn)、不良反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn)、判定療效與不良反應(yīng)的各項觀察指標(biāo)等都可參考II期臨床試驗的設(shè)計要求。
臨床試驗病例數(shù)計算公式：
N=[P1*（1-P1）+P2*（1-P2）]/[(P2-P1）)*(P2-P1)]*F(α*β)
其中：
N=估算的應(yīng)試驗病例數(shù)
P1=標(biāo)準(zhǔn)藥（對照藥）估算的有效率，假設(shè)P1=90% P2=試驗藥預(yù)期優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)藥時的有效率，假設(shè)P2=95% α=一類誤差（TypeI Error）常定為0.05
β=二類誤差（TypeII Error）常定為0.10，1-β=0.90 F（α×β）=10.5
F（α×β）可查下表得到
F值表
β(TypeII Error) α(TypeI Error) 0.05 10.8 13.0 15.8 17.8 0.1 8.6 10.5 13.0 14.9 0.2 6.2 7.9 10.0 11.7 0.5 2.7 3.8 5.4 6.6 0.1 0.05 0.02 0.01
臨床試驗方案 篇3
一、 定義：
試驗方案（Protocol）：敘述試驗的背景、理論基礎(chǔ)和目的，以及試驗設(shè)計、方法和組織，包括統(tǒng)計學(xué)考慮、試驗執(zhí)行和完成的條件。方案必須由參加試驗的主要研究者、研究機構(gòu)和申辦者簽章并注明日期。
二、GCP第四章有關(guān)試驗方案的敘述
第十六條 臨床試驗開始前應(yīng)制定試驗方案，該方案由研究者與申辦者共同商定并簽字，報倫理委員會審批后實施。 第十七條 臨床試驗方案應(yīng)包括以下內(nèi)容：
（一）試驗題目；
（二）試驗?zāi)康模囼灡尘埃R床前研究中有臨床意義的發(fā)現(xiàn)和與該試驗有關(guān)的臨床試驗結(jié)果、已知對人體的可能危險與受益，及試驗藥物存在人種差異的可能；
（三）申辦者的名稱和地址，進行試驗的場所，研究者的姓名、資格和地址；
（四）試驗設(shè)計的類型，隨機化分組方法及設(shè)盲的水平；
（五）受試者的入選標(biāo)準(zhǔn)，排除標(biāo)準(zhǔn)和剔除標(biāo)準(zhǔn)，選擇受試者的步驟，受試者分配的方法；
（六）根據(jù)統(tǒng)計學(xué)原理計算要達到試驗預(yù)期目的所需的病例數(shù)；
（七）試驗用藥品的劑型、劑量、給藥途徑、給藥方法、給藥次數(shù)、療程和有關(guān)合并用藥的規(guī)定，以及對包裝和標(biāo)簽的說明；
（八）擬進行臨床和實驗室檢查的.項目、測定的次數(shù)和藥代動力學(xué)分析等；
（九）試驗用藥品的登記與使用記錄、遞送、分發(fā)方式及儲藏條件；
（十）臨床觀察、隨訪和保證受試者依從性的措施；
（十一）中止臨床試驗的標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)束臨床試驗的規(guī)定；
（十二）療效評定標(biāo)準(zhǔn)，包括評定參數(shù)的方法、觀察時間、記錄與分析；
（十三）受試者的編碼、隨機數(shù)字表及病例報告表的保存手續(xù)；
（十四）不良事件的記錄要求和嚴(yán)重不良事件的報告方法、處理措施、隨訪的方式、時間和轉(zhuǎn)歸；
（十五）試驗用藥品編碼的建立和保存，揭盲方法和緊急情況下破盲的規(guī)定；
（十六）統(tǒng)計分析計劃，統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)集的定義和選擇；
（十七）數(shù)據(jù)管理和數(shù)據(jù)可溯源性的規(guī)定；
（十八）臨床試驗的質(zhì)量控制與質(zhì)量保證；
（十九）試驗相關(guān)的倫理學(xué)；
（二十）臨床試驗預(yù)期的進度和完成日期；
（二十一）試驗結(jié)束后的隨訪和醫(yī)療措施；
（二十二）各方承擔(dān)的職責(zé)及其他有關(guān)規(guī)定；
（二十三）參考文獻。
第十八條 臨床試驗中，若確有需要，可以按規(guī)定程序?qū)υ囼灧桨缸餍拚?/p>
三、臨床試驗方案設(shè)計的重要性
（1）是臨床試驗的主要文件 （2）是實施GCP的重要環(huán)節(jié) （3）是倫理審核的重點內(nèi)容
（4）是進行研究、監(jiān)查、稽查的重要依據(jù)
（5）是對藥品進行有效性、安全性評價的可靠保證
四、臨床試驗方案設(shè)計的原則
（一）臨床試驗方案設(shè)計中必須設(shè)立對照組 1. 目的和意義：
目的：比較新藥與對照藥治療結(jié)果的差別有無統(tǒng)計學(xué)意義
意義：判斷受試者治療前后的變化是試驗藥物，而不是其它因素入如病情的自然發(fā)展或受試者機體內(nèi)環(huán)境的變化所引起。但兩組病人其它條件必須均衡。 2. 對照試驗的類型：平行對照試驗和交叉對照試驗
（1） 平行對照試驗
優(yōu)點：組間可比性強，各種干擾因素可因隨機分配而平衡；
結(jié)果及結(jié)論較可靠，常與隨機、盲法結(jié)合，具有說服力。
缺點：需消耗較大的人力、物力和時間
試驗組 陽性結(jié)果 陰性結(jié)果 陽性結(jié)果 陰性結(jié)果
合格的受試對象
分層隨機分組 對照組
（2） 交叉對照試驗 合格的 受試對象
A藥 陽性 陰性
隨機分配 組2
B藥 陽性
組1 清除期
B藥 陽性 陰性
陰性
清除期
A藥 陽性 陰性
優(yōu)點：① 隨機分配，設(shè)立對照，論證強度好；
② 自身對照，可減少個體差異的影響； ③ 所需樣本量少。缺點：① 觀察期長，為清除治療殘余效應(yīng)影響；
② 殘效清除期無任何治療，對某些病例病情不利；
③ 難以保證每一觀察病例都能完成兩個階段的治療，且同意病例不可能在兩個階段保持完成相同的病情；
④ 使用受限，常以某些病情較穩(wěn)定的慢性疾病為宜，對急性、重癥病例不宜采用。
3. 對照藥的選擇：陽性對照和安慰劑對照
陽性對照：原則上應(yīng)選擇同一家族藥物中公認較好的品種
安慰劑對照：常用于輕癥或功能性疾病患者，不用于急、重或較重器質(zhì)性病變的病人
（二）隨機化概念與盲法試驗
1.隨機化概念：臨床對照試驗中各組病例的分配必須實行隨機化。隨機化是指將病例分配進入試驗藥組或?qū)φ账幗M不以人們的意志為轉(zhuǎn)移，完全按照隨機編排的序號入組。
目的：隨機納入，減少偏因干擾，排除分配誤差，保證可比性。
方法：根據(jù)不同試驗的要求，可采用隨機數(shù)字表、計算機隨機、配對隨機、分層隨機、區(qū)組隨機。 2.盲法試驗
① 單盲法：醫(yī)護人員不設(shè)盲、病人設(shè)盲，試驗藥和對照藥外觀有區(qū)別。 ② 雙盲法：醫(yī)護人員和病人均設(shè)盲，試驗藥和對照藥外觀和氣味均無區(qū)別。 ③ 雙盲、雙模擬法：試驗藥A和對照藥B的外觀或氣味不相同又無法改變時，可制備二種安慰劑外觀或氣味分別與A和B相同，分組服藥時，服A藥組加服B安慰劑，服B藥組加服A藥安慰劑，則兩組均分別服用一真一假兩種藥。 （三）病人的依從性
試驗方案中應(yīng)設(shè)計門診病例最好不超過1/3。
病人能否按時按規(guī)定要求服藥將直接影響臨床試驗結(jié)果。門診病人的依從性明顯不如住院病人。對如何提高門診病人的依從性應(yīng)在方案設(shè)計中考慮到，提出具體措施。 （四）有效性評價
我國新藥有效性評價采用4級評定標(biāo)準(zhǔn)，以痊愈+顯效的病例數(shù)統(tǒng)計有效率。 痊愈：癥狀、體征、實驗室（化驗等）檢查與專業(yè)特異指標(biāo)均轉(zhuǎn)為正常。 顯效：以上4個方面之一未恢復(fù)正常。 進步：有2個方面未恢復(fù)正常。 無效：治療3天后無變化或惡化。 （五）安全性評價 1.評價標(biāo)準(zhǔn)：
凡臨床試驗中出現(xiàn)的與治療目的無關(guān)的各種反應(yīng)，包括異常癥狀、體征、實驗室或特殊檢查異常，均應(yīng)準(zhǔn)確記錄即隨訪。
不良時間與所試藥物（試驗藥、對照藥）的相關(guān)性評定：
5級評定：1-肯定有關(guān)、2-很可能有關(guān)、3-可能有關(guān)、4-可能無關(guān)、5-肯定無關(guān)。
1+2+3的病例數(shù)總和
不良反應(yīng)率 ＝ 入選病例總數(shù) 2.嚴(yán)重不良事件報告制度
臨床試驗方案設(shè)計中必須明文規(guī)定：嚴(yán)重不良事件一經(jīng)發(fā)現(xiàn)必須在24小時內(nèi)報告申辦單位的監(jiān)察員或/和申辦者代表，同時在24小時內(nèi)報告主要研究者（組長單位項目負責(zé)人）。應(yīng)按我國GCP規(guī)定，立即報告當(dāng)?shù)厮幤繁O(jiān)督管理當(dāng)局和衛(wèi)生行政領(lǐng)導(dǎo)。
嚴(yán)重不良事件按照國際規(guī)定包括以下幾種：死亡、威脅生命、致殘或喪失部分生活能力、需住院治療、延長住院時間、導(dǎo)致先天畸形。 （六）實施標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）
為確保臨床試驗方案中所設(shè)計的內(nèi)容能被準(zhǔn)確無誤的內(nèi)容能被準(zhǔn)確無誤地執(zhí)行和落實，方案設(shè)計中應(yīng)強調(diào)為時臨床試驗標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）的重要性和必要性。SOP并不包括在臨床試驗方案中，應(yīng)另行制訂，包括試驗前SOP、試驗中SOP與試驗后SOP。
五、各期臨床試驗方案設(shè)計要點
（一）Ⅱ期臨床試驗方案設(shè)計要點 1.需遵守以下基本原則與指導(dǎo)原則
《赫爾辛基宣言》、《藥品注冊管理辦法》、《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》、WHO的GCP指導(dǎo)原則、ICH-GCP指導(dǎo)原則、《新藥（西藥）臨床研究指導(dǎo)原則》等。
2.倫理學(xué)要求：
應(yīng)充分權(quán)衡對受試者健康預(yù)期的受益和風(fēng)險。
3.科學(xué)要求
① 符合GCP及《新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中的技術(shù)要求、《藥品注冊管理辦法》中的注冊要求。
② 應(yīng)規(guī)定明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，以及觀察療效與不良反應(yīng)的技術(shù)指標(biāo)和判斷指標(biāo)為正常或異常的標(biāo)準(zhǔn)。
③ 必須設(shè)對照組進行盲法隨機對照試驗。
④病例數(shù)估計：SFDA規(guī)定的最低病例數(shù)要求，Ⅱ期；⑤明確規(guī)定病例入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、退出標(biāo)準(zhǔn)；①按照《藥品注冊管理辦法》規(guī)定應(yīng)在新藥申報生產(chǎn)前；②病例數(shù)：試驗組應(yīng)≥300例，未具體規(guī)定對照組的；③對照試驗：原則上與Ⅱ期盲法隨機對照試驗相同，但；①為上市后開放試驗，可不設(shè)對照組；③雖為開放性試驗，但有關(guān)病例入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、；
④ 病例數(shù)估計：SFDA規(guī)定的最低病例數(shù)要求，Ⅱ期需進行盲法隨機對照試驗100對，即試驗藥與對照藥各100例共計200例。
⑤ 明確規(guī)定病例入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、退出標(biāo)準(zhǔn)。
（二）Ⅲ期臨床試驗方案設(shè)計要點
① 按照《藥品注冊管理辦法》規(guī)定應(yīng)在新藥申報生產(chǎn)前完成，在Ⅱ期臨床試驗之后進行。
② 病例數(shù)：試驗組應(yīng)≥300例，未具體規(guī)定對照組的例數(shù)。可根據(jù)試驗藥適應(yīng)癥多少、病人來源多寡來考慮。
③ 對照試驗：原則上與Ⅱ期盲法隨機對照試驗相同，但Ⅲ期臨床的對照試驗可以設(shè)盲也可以不設(shè)盲進行隨機對照開放試驗。 （三）Ⅳ期臨床試驗方案設(shè)計要點
① 為上市后開放試驗，可不設(shè)對照組。 ② 按SFDA最低病例數(shù)要求，病例數(shù)﹥20xx例。
③ 雖為開放性試驗，但有關(guān)病例入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、退出標(biāo)準(zhǔn)、療效評價標(biāo)準(zhǔn)、不良反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn)、判定療效與不良反應(yīng)的各項觀察指標(biāo)等都可參考Ⅱ期臨床試驗的設(shè)計要求。
臨床試驗方案 篇4
1. 確定處理因素 臨床試驗中，處理因素是指研究者施加的某種干預(yù)措施，主要是結(jié)合專業(yè)，根據(jù)研究目的來選定少數(shù)幾個主要因素。對人體進行試驗，必須有臨床前的動物性研究作為依據(jù)，經(jīng)動物實驗證實是有效、無害的干預(yù)措施才能過渡到人類機體研究，以不損害人體健康的原則下開展研究工作。當(dāng)然患者有權(quán)中途退出正在進行的試驗。這一工作程序是對所有入選的患者，包括對照組的研究對象。
2. 選擇研究對象 研究對象(又稱受試對象)的選擇取決于研究目的。研究者認為自己的選題有創(chuàng)新性且目的明確，可根據(jù)如下幾項原則選擇參與試驗的對象：
①制定納入標(biāo)準(zhǔn)：納入標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)有明確的'診斷定義，診斷標(biāo)準(zhǔn)是公認的;研究對象具有普遍的代表性，能夠說明研究目的所要解答的問題。
②敏感群體：研究對象對干預(yù)措施是敏感的，才能突出干預(yù)措施的效果。一般而言，臨床試驗選擇中青年、病程和病情適中的患者作為研究對象較為理想。
③制定排除標(biāo)準(zhǔn)：估計某些患者對干預(yù)措施會引發(fā)副作用，或病情較重，或伴有其他疾病的患者則不宜選為研究對象，以免影響試驗結(jié)果。
④研究對象的依從性：依從性是研究對象對干預(yù)措施的執(zhí)行、服從的態(tài)度，包括服藥、接受檢查、回答問題等。依從性好，所取結(jié)果讓人信服且客觀，這是防止測量偏倚的重要環(huán)節(jié)。依從性差者，要及時尋找原因，予以糾正。同時還須注意試驗執(zhí)行者(研究者)的依從性，例如主動性和責(zé)任心及相互間的工作協(xié)調(diào)性等。
⑤確定樣本含量：在對干預(yù)措施有效性檢驗的同時還應(yīng)注意其不良反應(yīng)(副作用)的安全性檢驗。參與試驗的例數(shù)多少又是由α、β和δ=μ1-μ2所決定的，而這些參數(shù)定量標(biāo)準(zhǔn)完全是由研究者憑經(jīng)驗、查閱文獻或者預(yù)試驗摸索出來的，還要考慮試驗中途退出的受試者數(shù)量。
3. 設(shè)置對照組 臨床試驗設(shè)置對照組的意義是為了充分顯示出干預(yù)措施的效應(yīng)。在設(shè)計時須注意幾點：
①一般不設(shè)置無處理對照組(空白對照組)：以常規(guī)方法或當(dāng)今最有效方法作為對照組。
②高病死率作為對照：臨床經(jīng)驗說明某類疾病很難根治，且有高病死率，若能在短期內(nèi)治愈就有說服力。如某些惡性腫瘤、艾滋病等。
③注意時間差的影響：臨床試驗中，同時對研究對象隨機分組的方式只在少數(shù)情況下才能進行。大多數(shù)情況下是試驗中途陸續(xù)加入的病人，試驗組與對照組、試驗組之間的一致性難以保證。設(shè)計時必須考慮到這種時間差對效應(yīng)的影響。
4. 確定適合的設(shè)計類型 根據(jù)研究目的、處理因素的多少、結(jié)合專業(yè)要求選擇適合的設(shè)計方案。如評價單個因素的效應(yīng)，且受試對象較易選擇時，可采用完全隨機平行對照或分層隨機對照設(shè)計。若觀察時間短、異體配對難以實現(xiàn)，且兩組前后差值均數(shù)較大時，可選用同源配對設(shè)計。若要研究兩個及以上因素且存在交互作用時，則可選用析因設(shè)計方法。交叉設(shè)計和序貫設(shè)計也是臨床試驗的常用方法。
5. 擬定效應(yīng)指標(biāo) 為了說明干預(yù)措施作用的大小，就必須有反映處理因素的效應(yīng)指標(biāo)，如治愈率、病死率、復(fù)發(fā)率等。如何選擇效應(yīng)指標(biāo)須注意如下幾點：
①盡可能選擇敏感度高、客觀性強、特異度高的指標(biāo)。
注意觀察處理與效應(yīng)之間的時序關(guān)系，受試對象在接受處理因素以后，在一定的時間內(nèi)會產(chǎn)生相應(yīng)的效果，結(jié)合專業(yè)選擇最佳時間測量效應(yīng)指標(biāo)，時間過短過長都會產(chǎn)生偏倚，特別是時間過長其效應(yīng)也許已經(jīng)消失。
③多選硬指標(biāo)，少用軟指標(biāo)：不能計量測定的指標(biāo)稱為軟指標(biāo)，如臨床醫(yī)學(xué)中的癥狀、體征等，如疼痛、頭暈、惡心、咳嗽、發(fā)紺、乏力等。對于那些軟指標(biāo)，應(yīng)盡量將其劃分為不同的等級，使之半定量化，并注意等級劃分的可行性，制訂出切實可行的半定量指標(biāo)。有些看來是客觀的定性指標(biāo)，如異常與正常、陽性與陰性、有效與無效，都含有軟指標(biāo)成分。相對而言，硬指標(biāo)是設(shè)計時常被采用。所謂硬指標(biāo)是指經(jīng)各種設(shè)備、儀器精確測量的效應(yīng)指標(biāo)。能夠真實地表達處理因素產(chǎn)生的效應(yīng)，排除了主觀判斷誤差。
臨床試驗方案 篇5
1.目的
為保證藥物臨床試驗過程規(guī)范，結(jié)果科學(xué)可靠，保護受試者的權(quán)益并保障其安全，根據(jù)《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》制定本操作程序。
2.范圍
各期臨床試驗、人體生物利用度或生物等效性試驗全過程，包括組織臨床監(jiān)查、臨床稽查、記錄和報告。
3.責(zé)任
臨床醫(yī)學(xué)部及全體臨床監(jiān)查員均應(yīng)執(zhí)行此操作程序,臨床醫(yī)學(xué)部各大區(qū)負責(zé)人,各地主管負責(zé)監(jiān)督檢查，臨床醫(yī)學(xué)部負責(zé)抽查執(zhí)行情況。
4.內(nèi)容
4.1監(jiān)查的時間安排
（根據(jù)方案和進度，合理安排監(jiān)查頻率及每次所需時間。）
4.1.1一般情況下，各地區(qū)監(jiān)查員定期對臨床醫(yī)院做監(jiān)查， 1周1次，每家醫(yī)院時間不少于2小時。
4.1.2各臨床監(jiān)查主管每2周對所在城市的臨床醫(yī)院進行1次監(jiān)查，每家醫(yī)院的訪視時間不少0.5小時。
4.1.3臨床醫(yī)學(xué)部人員2月1次，每一城市不少于3天。特殊情況下，可進行調(diào)整。
4. 2準(zhǔn)備
4.2.1按照常規(guī)對監(jiān)查工作進行列表，檢查是否所有項目都已就緒。
4.2.2回顧試驗進度，查閱近期的監(jiān)查報告，了解完成情況和上次監(jiān)查的有關(guān)問題。
4.2.3復(fù)習(xí)研究方案、研究者手冊及相關(guān)資料，了解最新的要求和來自臨床醫(yī)學(xué)部的規(guī)定與信息。
4.2.4與研究者聯(lián)系，詢問最新情況，了解有無特殊問題或需要，確定具體訪視時間。
4.2.5與本地區(qū)監(jiān)查員或臨床醫(yī)學(xué)部負責(zé)人討論可能的.問題，得到統(tǒng)一的認識。
4.2.6做出監(jiān)查訪問計劃，檢查和帶齊所有文件、表格、報告、資料和物品。
4.3實施
4.3.1與研究人員會面，說明本次監(jiān)查目的和任務(wù)，了解并記錄試驗進展情況，討論以往問題，了解現(xiàn)存問題。
4.3.2檢查試驗檔案文件夾、研究人員簡歷。
4.3.3監(jiān)查知情同意書簽字日期與入選日期、簽名情況。
4.3.4檢查受試者原始記錄，將CRF與原始記錄核對，標(biāo)出疑問數(shù)據(jù)，請研究人
員確認或更正，檢查重點
4.3.4.1入選、排除標(biāo)準(zhǔn)，有無違反方案要求。
4.3.4.2是否按入組時間先后分配受試者隨機號碼。
4.3.4.3受試者是否按規(guī)定要求進行評分與試驗室檢查，有無拖延或遺漏。
4.3.4.4數(shù)據(jù)的完整性、準(zhǔn)確性、可辨認性、合理性。
4.3.4.5記錄前后的一致性、有無矛盾或遺漏。
4.3.4.6實驗室檢查結(jié)果，尤其是異常結(jié)果的記錄和追蹤情況。
4.3.4.7安全性數(shù)據(jù)及記錄，確認有無嚴(yán)重不良事件發(fā)生。
4.3.4.8不良事件的處理是否附合方案要求。
4.3.5與研究人員一起回顧問題，監(jiān)督和檢查解決的情況。
4.3.6對集中的問題，與研究人員一起復(fù)習(xí)試驗的規(guī)定和要求，必要時重點培訓(xùn)有關(guān)規(guī)定。
4.3.7試驗藥品的檢查
4.3.7.1檢查藥品的保存和記錄情況。
4.3.7.2核對藥品數(shù)量，與記錄的數(shù)量是否一致。
4.3.7.3檢查盲底信封。
4.3.7.4受試者實際用藥情況，是否與記載的一致，并符合方案要求。
4.3.8受試者提前中止情況和記錄，完成相應(yīng)的檢查和跟蹤。
4.3.9更新信息和資料，與研究者交流其他醫(yī)院的情況和經(jīng)驗。
4.3.10研究用品、表格數(shù)量的檢查，以保證其供應(yīng)。
4.3.11研究人員及職責(zé)有無變化，研究設(shè)施有無變化，實驗室正常值是否更新。
4.3.12其他情況
4.3.13結(jié)束訪視
4.3.13.1在離開之前，總結(jié)本次監(jiān)查的結(jié)果和情況，與研究者再次確定此次發(fā)現(xiàn)的問題,和解決的方法，重申各項管理要求,詢問試驗中有無其它需要。
4.3.13.2在監(jiān)查情況記錄表上登記，請研究者簽字并注明日期。
4.3.13.3預(yù)約下次監(jiān)查的時間，感謝配合與付出的時間和工作。
4.4報告和跟蹤
4.4.1完成監(jiān)查訪報告，定期上交臨床醫(yī)學(xué)部。監(jiān)查報告的內(nèi)容根據(jù)試驗的不同階段、監(jiān)查工作的重點和工作程序而定。
4.4.2每周召開本地區(qū)(城市)項目組會議，由臨床主管或臨床監(jiān)查員輪流主持，討論各醫(yī)院情況，交流和解決問題，制定下一步工作計劃，并進行書面記錄，每月3日前上報臨床醫(yī)學(xué)部，以便其全面掌握情況。
4.4.3將取回的藥品、物品、CRF表等按規(guī)定保存或寄回公司臨床醫(yī)學(xué)部。
4.4.4更新公司的各項試驗跟蹤表格，如研究進展匯總表、就診情況分類表等。
4.4.5跟蹤未解決的問題，直到在規(guī)定的時間內(nèi)有了結(jié)果。
4.4.6與地區(qū)經(jīng)理或其他部門協(xié)調(diào)。
4.4.7及時反饋臨床醫(yī)生對產(chǎn)品的意見和建議。
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